Повернуть время вспять: клеточное перепрограммирование замедлило старение

Стволовые клетки часто "выручают" людей: например, они помогают бесплодным парам или восстановиться пациентам с травмами лица или черепа. Недавно же исследователи вновь обратились к ним за "помощью", но уже в вопросе омоложения. Учёные смогли благодаря стволовым клеткам увеличить продолжительность жизни лабораторных мышей, слегка "обновив" некоторые ткани грызунов. И хотя такой метод, по словам учёных, не будет работать в организме человека, он всё-таки поможет найти способ оставаться нашему организму более крепким и здоровым даже по мере старения.

Точно так же как человеческие волосы, становясь седыми, выдают наш возраст, о нём же могут рассказать и хромосомы. Напомним, что хромосомы имеют в своём составе молекулярные структуры, известные как эпигенетические маркеры. Последние определяют, насколько туго сворачивается молекула ДНК, и, что важно для учёных, контролируют "включение" и "выключение" определённых генов. То есть фактически определяют их активность.

По мере того как человек стареет, наборы этих "переключателей" изменяются, что теоретически портит точно скоординированные модели активности генов, которые заставляют наши клетки работать как часы.

Эпигенетика, изучающая эти "надстройки" на геноме, — довольно молодое направление современной науки. Например, раньше считалось, что набор генов, с которыми человек рождается, определяет всю нашу жизнь. То есть, если уж у человека есть "ген агрессии", то он в любом случае социально опасен.

Теперь же стало ясно, что гены можно как "включать", так и "выключать" за счёт разных факторов воздействия. И на человека нельзя вешать ярлык "преступник", руководствуясь лишь его генетическим профилем. Точно так же нельзя делать вывод, что женщина-носитель "генов рака молочной железы" обязательно им заболеет, хотя риски в этом случае и повышаются.

Природа с помощью эпигенетических механизмов регулирует, например, реакцию на стрессовые ситуации. Так, дети и внуки голодавшей во время беременности матери будут эпигенетически другими, а вот ожирение отца изменит уже не эпигенетику, а генетику детей (то есть не "надстройки" на генетическом коде, а саму цепочку ДНК).

Иными словами, эпигенетика изучает процессы, которые приводят к изменению активности генов, но (ключевой момент!) без изменения самой последовательности ДНК.

Исследователи выяснили, что эпигенетические изменения не носят постоянный характер. С помощью "включения" нескольких генов, которые обычно активны только у эмбрионов, исследователи способны "перепрограммировать" взрослые клетки обратно в стволовые. Подобный процесс способен возвращать эпигенетические маркеры к "юношеским настройкам" и, кажется, обновляет даже "пожилые" клетки.

В исследовании 2011 года учёные перепрограммировали в лабораторных условиях клетки пожилых людей, переустанавливая их эпигенетические маркеры и настраивая их метаболизм. Но сможет ли хромосомная "перезагрузка" дать такие же результаты за пределами лаборатории – в живом организме?

Ответ на этот вопрос решили найти биолог развития Хуан Карлос Исписуа Бельмонте (Juan Carlos Izpisúa Belmonte) и его коллеги из Института биологических исследований Солка. Они изучали реакцию генетически модифицированных мышей на антибиотик доксициклин с помощью "переключения" четырёх ключевых генов. В итоге (в лабораторных условиях) учёные смогли превратить взрослые клетки организма обратно в стволовые.

Исследователи опробовали свой метод на мутантных мышах с симптомами синдрома Хатчинсона-Гилфорда – редким генетическим заболеванием, которое напоминает преждевременное старение. У детей с таким синдромом возникают проблемы со здоровьем, характерные для пожилых людей – слабые кости и атеросклероз. Обычно такие пациенты умирают от инфарктов или инсультов в подростковом возрасте.

"Подкормка" животных с помощью доксициклина снижала некоторые признаки старения, в том числе истончение кожи. Она также замедляла ухудшение состояния почек и селезёнки грызунов и улучшало работу сердечно-сосудистой системы. Кроме того, "переключение" определённых генов, связанных со стволовыми клетками, помогло увеличить продолжительность жизни модифицированных мышей более чем на одну треть – с 18 недель до 24, отмечают учёные.

Иными словами, специалисты с помощью системного клеточного перепрограммирования смогли значительно продлить жизнь мышей, несущих мутацию, которая предрасполагает их к преждевременному старению.

"Предыдущие исследования в различных лабораториях, в том числе и наши, показали, что процесс перепрограммирования на клеточном уровне способен омолаживать старые клетки в чашке Петри до юного состояния", — говорит Исписуа Бельмонте. Но сейчас учёные впервые смогли продлить жизнь живого организма с помощью клеточного перепрограммирования.

Исследователи объясняют, что когда человек стареет, то способность его организма заменять отмершие или повреждённые клетки со временем ухудшается. Специалисты решили определить, может ли активизация определённых генов восстанавливать эту способность обратно. Они провели эксперимент на здоровых мышах среднего возраста, чьи производящие инсулин бета-клетки были удалены. Включение генов, связанных со стволовыми клетками, увеличивало способность организмов грызунов заменять утраченные бета-клетки новыми.

Исписуа Бельмонте и его коллеги также проверили, насколько хорошо различные группы мышей "средних лет" могут восстанавливать повреждения мышечной ткани. Например, если гены стволовых клеток были активными, то организм животного лучше "ремонтировал" травмы мускулатуры, полученные в результате инъекций яда кобры.

"Мы считаем, что клеточное перепрограммирование позволяет преобразовывать старые эпигенетические программы в молодые, что замедляет процесс старения", — говорит Исписуа Бельмонте.

Однако различные манипуляции с эпигенетическими маркерами могут иметь и свои последствия. Так, в более ранних исследованиях обнаружилось, что включение генов стволовых клеток у взрослых мышей может вызвать появление злокачественной опухоли тератомы. Теперь же исследователи выяснили, что этого можно избежать, если давать мышам чуть меньшие дозы доксициклина.

"Результаты работы прекрасны", — говорит специалист Говард Чан (Howard Chang) из Школы медицины при Стэндфордском университете. Новое исследование, добавляет он, подтверждает мнение, что "старение – это не просто пассивный процесс, и мы можем вмешаться в него, чтобы изменить результат".

"Я считаю, что исследование служит доказательством концепции, что частичное перепрограммирование может омолодить некоторые ткани", — говорит Клив Свендсен (Clive Svendsen) из Медицинского центра Седарс-Синай, не участвовавший в данном исследовании. Но, заключает он, ему хотелось бы увидеть доказательства того, что "перезапуск" эпигенетических маркеров увеличивает продолжительность жизни у здоровых животных, а также что подобный процесс работает в центральной нервной системе, где замена клеток ограничена. "Кто бы хотел заполучить здоровое сердце, но оставаться со старым мозгом?", — поясняет Свендсен.

"Старение является основным фактором риска для большинства заболеваний человека, — говорит Исписуа Бельмонте. — Таким образом, разработка новых методов лечения, которые могут замедлить или обратить вспять процесс старения, существенно повлияет на многие человеческие заболевания". Конечная цель состоит не только в том, чтобы увеличить продолжительность жизни, но и продлить период сохранения нормального здоровья — количества лет, в которые мы можем оставаться здоровыми.

Исследование об увеличении продолжительности жизни (пока только мышиной) опубликовано в научном издании Cell.

Добавим, что, конечно же, многие исследователи пытаются разработать процесс омоложения организма, и проект "Вести.Наука" рассказывает в своей специальной рубрике о самых важных достижениях в этой области. В частности, ранее жизнь грызунов продлевали с помощью очищения их организма от стареющих клеток.